Responsable: PEDRO ROSENDO MORALES RAMIREZ

Objetivos:

El objetivo de este proyecto es estudiar la modulación endógena y exógena de la respuesta celular al efecto de las radiaciones.

Antecedentes:

Este proyecto se enmarca en la línea de desarrollo institucional “Radiobiología y Genética” y es la continuación de la línea de investigación sobre el “Efecto de las radiaciones y agentes químicos sobre la genética celular”. La respuesta celular al daño producido por las radiaciones, está determinada por una serie de procesos biológicos endógenos y por algunos factores de origen exógeno. Entre los endógenos, se pueden incluir todas las características estructurales y funcionales que confieren a la célula resistencia o sensibilidad a las radiaciones. Las cuales incluyen desde la ploidía, la cual no siendo un mecanismo de resistencia a las radiaciones, confiere resistencia a la célula por la posibilidad de compensar en el caso de la mutación en algún gene. Todos los procesos de reparación del ADN constituyen ejemplos de factores cuya eficiencia determina el grado de radioresistencia a la célula. Adicionalmente, la inducibilidad de estos procesos puede jugar un papel determinante en su importancia relativa. Un ejemplo de esto es la respuesta adaptativa, que involucra mecanismos como la inducción de las enzimas relacionadas con la respuesta al estrés oxidativo⁽¹⁾ o las enzimas responsables de la reparación del daño inducido al ADN⁽²⁾. Un mecanismo genético adicional, implica la mutación y selección de células que de alguna manera resultan más resistentes a las radiaciones. La ocurrencia de este mecanismo se ha evidenciado en el humano por el aumento en la resistencia de las células tumorales sometidas a la radioterapia⁽³⁾. En estos casos, el mecanismo incluye estrategias que alteran procesos biológicos relacionados o no con la acción específica de la radiación, pero que de una u otra manera determinan un aumento en la resistencia a sus efectos^(4).

Por otra parte, la respuesta de la célula puede ser modulada por la administración de agentes exógenos cuya presencia le confiere mayor resistencia a la célula o estimula su capacidad de respuesta⁽⁵⁾; o la hacen más sensible o más ineficiente para responder a la acción de las radiaciones⁽⁶⁾. Esta última alternativa se puede ejemplificar con agentes que radiosensibilizan a las radiaciones  y que se han empleado en la radioterapia⁽⁷⁾.

Referencias

1. Morales-Ramírez, P. y Mendiola-Cruz, M.T. Kinetics of the early adaptive response to gamma rays: Induction of a cellular radioprotective mechanism in murine leukocytes in vivo. Bioscience Reports. 24 (2005) 609-616.

2. Ikushima T, Aritomi H, Morisita J: Radioadaptive response: Efficient repair of radiation-induced DNA damage in adapted cell. Mutat. Res.  1996; 358:193-198.

3. Khodarev, N.N., Beckett, M., Labay, E. Darga, T., Roizman, B., Wechselbaum, R.R. STST1 is overexpressed in tumors selected for radioresistance and confers protection from radiation in transduced sensitive cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004 101 (2004) 1714-1719.

4. Moeller, B.J., Cao, Y., Li, C.Y. y Dewhirst, M.W. Radiation activates H1F-1 to regulate vascular sensitivity in tumor: role of reoxygenation, free radicals, ans stress granules. Cancer Cell 5 (2004) 429-441.

5. Morales-Ramírez, P., Mendiola-Cruz, M.T. y Cruz-Vallejo, V. Effect of vitamin C or b-carotene on SCE induction by gamma rays in radio-sensitized murine bone marrow cells in vivo. Mutagenesis. 13 (1998) 139-144.

6. Castro Kreder, N., Van Bree, C., Franken, N.A. y Haveman, J. Chromosome aberrations detected by FISH and correlation with cell survival alter radiation at various dose-rates and alter bromodeoxyuridine radiosensitization. Unt. J. Radiat. Biol. 78 (2002) 203-210.

7. Li, Y. Owusu, A. y Lehnert, S. Treatment of intracraneal rat glioma model with implant of radiosensitizer and biomudulator drug combined with external beam radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol Biol. Phys. 58 (2004) 519-527.

Beneficios:

Contribuir al conocimiento respecto a las formas como se puede modular el efecto de la acción de las radiaciones sobre la célula.

Logros Obtenidos:

i) Respecto a la inducción in vivo de recombinación homóloga por la 5-aza-2’-desoxicitidina, los resultados indicaron que la incorporación de este agente no es la limitante para la inducción de recombinación homóloga, y que su acción se puede deber a sitios discretos donde ocurre la recombinación homóloga con mayor facilidad, como resultado de la desmetilación del ADN.

ii) En relación con el mecanismo de inducción de rupturas en el ADN y de citotoxicidad por el radiosensibilizador difluorodesoxicitidina (dFdC), los resultados indicaron que la dFdC causa una inducción temprana de rupturas en el ADN de manera dosis-dependiente e igualmente una citotoxicidad temprana en normoblastos murinos in vivo; lo que abre  la posibilidad de dos mecanismos de acción, uno a dosis bajas que causa la inducción de rupturas en el ADN de manera temprana y una citotoxicidad reversible, probablemente dependiente de la inhibición de la polimerasa alfa o la topoisomerasa I y otro expresado a dosis altas que causa citotoxicidad irreversible e inducción tardía de rupturas, que puede ser el resultado del incremento en los errores de apareamiento causado por la inhibición de la polimerasa épsilon.

iii) Por otra parte  respecto al daño en el ADN producido por el agente antioxidante y presunto radioprotector epigalocatequina galato (EGCG), se observó que la EGCG fue capaz de inducir un incremento pequeño pero significativo en el porcentaje de daño en el ADN de leucocitos de sangre periférica de ratón in vivo.

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ARTICULOS EN REVISTAS EXTRANJERAS

Morales-Ramírez P, Vallarino-Kelly T, Cruz-Vallejo VL. Effect of O6-chloroethylguanine DNA lesions on the kinetics and mechanism of micronucleus induction in vivo. Environ Mol Mutagen. 2009 Oct 20. [Publicado electrónicamente.] PMID: 19844954.

E. Morales-Ávila, G. Ferro-Flores, T. Vallarino-Kelly and P. Morales-Ramírez. Radiosensitization of Murine Normoblasts In Vivo by Bromodeoxyuridine to the Genotoxicity and Cytotoxicity of the Bone-Seeking Radiopharmaceutical 153Sm-EDTMP.  RADIATION RES.  173, Prensa.

Informes Técnicos

Pedro Morales Ramírez, Virginia Leticia Cruz Vallejo y Teresita Vallarino Kelly. “DETERMINACION DEL daño al adn producido por LA EPIGALOCATEQUINA GALATO EN LEUCOCITOS DE SANGRE pERIFÉRICA DE RATÓN IN VIVO”.  Diciembre de2009 Informe Técnico Científico. GCB/007/ 2009.

González-Beltrán F. y Morales-Ramírez, P. EFECTO RADIOPROTECTOR DEL METIL GALATO DETERMINADO MEDIANTE LA FRECUENCIA DE EPC-MN EN SANGRE PERIFERICA DE RATON IN VIVO.  Diciembre de 2009. Informe Técnico Científico. GCB/008/2009

Rodríguez Reyes Regina Guadalupe y Morales Ramírez Pedro Inducción in vivo de intercambio en las cromátidas hermanas (ICH) por el agente desmetilante 5- Aza-2’-desoxicitidina (azadC). Diciembre de2009. Informe Técnico Científico GCB/006/2009.

Tesis de maestría

María Luisa Carrasquedo Ramírez “Estudio genotóxico y cititóxico de seis análogos estructurales de la alfa-asarona”  Tesis de Maestría ENCB del IPN. Examen  17 de Diciembre 2009.